将原创进行到底，维立志博又一双特异性抗体获美国FDA临床试验许可

2021年8月2日，南京维立志博生物科技有限公司（以下简称“维立志博”）宣布，其PD-L1/4-1BB双特异抗体注射用LBL-024获美国食品药品监督管理局(FDA) 临床试验许可。LBL-024是维立志博自主研发，并拥有知识产权的双特异抗体。LBL-024由高亲和力的抗PD-L1的单克隆抗体和抗4-1BB单链抗体组成，LBL-024能够阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路并条件性激活4-1BB共刺激受体，从而起到了解除免疫抑制（松刹车）和激活免疫系统（踩油门）的双重协同作用，是一种极具潜力的抗肿瘤双特异抗体。

在过去的十年中，免疫疗法作为一种有效的癌症治疗方法已经取得了重大进展，特别是在传统疗法难以治愈的晚期疾病，或不能进行外科手术切除的癌症中，免疫治疗可以通过阻断免疫抑制途径，从而增强内源性抗肿瘤活性。尽管如此，目前的免疫疗法在多种实体肿瘤如非小细胞肺癌、宫颈癌、头颈部鳞癌、胃癌/胃食管交界处癌、食管癌、肝癌等晚期恶性肿瘤患者中的总体应答率（ORR）均小于30%。如何克服肿瘤原发性及继发性耐药，提高目前免疫疗法抗肿瘤的疗效，是当前亟待解决未满足临床需求的重大问题。

程序性死亡配体-1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）主要表达于肿瘤细胞以及部分抗原递呈细胞上，其受体PD-1主要表达在活化的T细胞上，在与PD-L1相互作用后，T细胞的成熟、增殖和效应功能则会被抑制，进而导致免疫逃逸的发生。共刺激分子4-1BB，又名CD137，肿瘤坏死因子受体超家族成员9（tumor necrosis factor receptor superfamily 9，TNFRSF9）。4-1BB主要表达于活化的CD8+ 效应T细胞上，也可以表达于活化的CD4+ 辅助T细胞、自然杀伤细胞（natural killer cells，NK），由于其广泛的表达和强效持久的增强免疫效应能力，4-1BB已成为癌症免疫治疗的重要临床靶标。但第一代4-1BB单抗的开发受限于抗体分子本身有效性或安全性的问题，未能在肿瘤免疫领域取得进一步突破。

LBL-024的设计特点在于以高度差异化的亲和力结合PD-L1与4-1BB，并且有条件地激活4-1BB通路，从而以多重机制恢复免疫细胞的抗肿瘤作用：1） LBL-024以较高的亲和力结合肿瘤微环境中表达的PD-L1，使LBL-024定位在肿瘤中发挥作用，避免在外周中激活4-1BB，降低对肝脏产生毒性的风险；2）LBL-024结合到PD-L1后，阻断PD-L1/PD-1免疫抑制通路，解除PD-1对于免疫细胞的抑制作用；3）LBL-024对4-1BB共刺激作用依赖于交联作用（crosslink），只有当LBL-024结合到肿瘤细胞上表达的PD-L1后，同时结合免疫细胞上的4-1BB并形成交联，才激活4-1BB通路。

在体外免疫学细胞实验中，LBL-024恢复了T细胞的活性，并提升其分泌因子的能力。在小鼠结肠癌体内药效模型中，LBL-024显著抑制肿瘤生长，优于PD-L1单抗或4-1BB单抗效果，并且显著提高了CD3+ T细胞在CD45+ 细胞中比例，显著降低Treg细胞在CD4+ T细胞中的比例。从而证明LBL-024具有优异的通过免疫细胞介导的抗肿瘤活性。

“ 维立志博是一家科学驱动，坚持自主研发的创新药公司。 ”维立志博CEO兼董事长康小强博士表示：“针对未满足的临床需求，公司建立了丰富的单抗和双抗管线。特别是在双抗领域，积累了丰富经验，能不断研发出高质量的双功能抗体。也非常感谢维立志博高效务实的团队，使公司迅速从临床前阶段研发公司转化为临床阶段的新药研发公司。我相信在团队的不断努力下一定会研发出惠及患者的真正创新药。”